药研干货 | 疫苗乳佐剂产品全景分析（上）

佐剂是疫苗非特异性免疫增强剂，当与特定抗原同时或预先注入体内时，可以增强对目标抗原的体液免疫或改变免疫反应类型。长期以来，佐剂被认为是增强灭活流感疫苗免疫原性的有效手段。与无佐剂相同剂量的疫苗抗原相比，加入定量佐剂的疫苗抗体反应增加。这意味着可以使用更小剂量的抗原产生类似的免疫反应。

根据组成，乳佐剂可以分为基本型和复合型。基本类型包括水包油(O/W)和油包水(W/O)乳液，而复合类型包括水包油包水(W/O/W)和油包水包油(O/W/O)乳液，见表1。根据乳状液滴的大小，乳状液可以被分类为普通乳、亚微乳或纳米乳。

表1 乳佐剂分类信息表

1.1 产品简介 

MF59佐剂于1992年由Novartis公司研发，1997年在意大利批准用于流感疫苗复立达(英文商品名为Fluad®)，是欧洲第一个被批准添加佐剂的流感疫苗。

MF59作为疫苗佐剂具有多项优势：1）显著提高疫苗的免疫原性，能够引发更强的免疫反应；2）在临床应用中显示出良好的安全性，降低抗原剂量，降低不良反应的风险；3）MF59佐剂被应用于多种疫苗的研发中，具有广泛应用前景。

 1.2 成分组成 

MF59佐剂是由角鲨烯、聚山梨酯80(Tween80)和三油酸山梨坦(Span85)、柠檬酸盐组成的水包油型乳剂，其颗粒直径约160 nm，密度约0.9963 g/mL。

角鲨烯是人细胞膜的天然成分，在生物合成途径中用于合成胆固醇并进一步产生类固醇激素，具有较好的生物相容性，在MF59佐剂中作为油相。Tween80和Span85是非离子表面活性剂，在MF59佐剂中可稳定乳液液滴。柠檬酸盐缓冲液作为缓冲体系的作用是稳定溶液pH值。

图1 MF59佐剂（Fluad® 疫苗）的组成示意图

表2 MF59佐剂处方组成

 1.3 市场情况

自1997年MF59佐剂疫苗Fluad®批准上市后，大量的临床研究和上市后的监控研究均证明了MF59的安全性和可靠性。目前Fluad®已在30多个国家/地区上市。2008年，我国食品药品监督管理局批准在国内上市，成为我国的老年专用流感疫苗。

根据QY Research（恒州博智）调研统计，2031年全球疫苗佐剂销售额预计将达到82.5亿元，复合年均增长率CAGR8.7%（2025-2031），MF59佐剂约占佐剂流感疫苗市场68%。市场上的主要参与者包括Pfizer Inc.，Merck KGaA, Croda International Plc, InvivoGen, SEPPIC AGenus Inc.等。国内厂家有瑞科生物、华诺泰生物、依思康、智飞生物等。

 1.4 应用领域 

1、季节性流感疫苗：Fluad®：三价、四价流感疫苗，已被批准用于≥65岁老年人群，与未添加佐剂的疫苗相比，MF59佐剂季节性流感疫苗在老年人和儿童中引发更强的免疫反应。

2、大流行流感疫苗：

①H5N1（Aflunov®）：2010年11月28日，欧盟批准该产品的上市授权。配方中含7.5 ug流感病毒株（A/turkey/Turkey/1/2005 NIBRG-23（进化枝2.2.1）)的血凝素（HA）和MF59佐剂，在6个月及以上的个体中对甲型流感病毒的H5N1亚型进行主动免疫接种。2011年3月16日，澳大利亚治疗用品管理局批准Aflunov®用于针对18岁以上人群甲型流感病毒H5N1亚型的主动免疫。其含有甲型流感病毒A/Vietnam/1194 2004（H5N1）样菌株（NIBRG-14）亚型的血凝素（HA）。

②H5N1（Audenz®）：配方含7.5 ug流感病毒株 （A/turkey/Turkey/1/2005 NIBRG-23的血凝素（HA）和MF59佐剂，2020年，美国FDA批准单价甲型流感（H5N1）疫苗Audenz®上市，用以预防6个月及以上人群感染甲型流感（H5N1）。Seqirus表示Audenz®是FDA批准的通过细胞生成的佐剂型甲型流感（H5N1）疫苗，旨在大流行性流感出现时提高对这种类型流感的防护。

③H1N1 Focetria®：其包含一种称为A/California/7/2009（H1N1）衍生的流感毒株NYMC X-181。于2010年8月12日在欧盟（EU）获得上市许可，用于预防由 2009 年甲型流感/H1N1v 病毒引起的流感。上市许可的有效期为5年，已于2015 年8月13日到期，此前上市许可持有人Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l.决定不申请更新上市许可。

3、H7N9：临床试验进行中。

2.1 产品简介 

AS03 是一种在聚山梨酯80和角鲨烯的水包油乳剂中加入α-生育酚的水包油（O/W）型佐剂系统。相比其他基于水包油乳液的佐剂，AS03 的独特之处在于含有免疫增强剂α-生育酚，这种特殊成分使得AS03通过α-生育酚激活Toll样受体（Toll like receptors，TLRs）通路，驱动强效Th1型免疫应答，实现抗原剂量节约。

AS03由葛兰素史克（GSK）开发，欧洲委员会于2009年授予AS03佐剂的Pandemrix上市许可，用于预防甲型（H1N1）病毒引起的流感。

以往的研究表明，AS03可诱导注射肌肉和引流淋巴结产生炎性细胞因子和趋化因子，并促进单核细胞和树突状细胞向引流淋巴结的迁移。此外，AS03会导致持续产生中和抗体和高频率的记忆B细胞。然而，研究报告称，AS03佐剂疫苗在接种后可能会导致睡眠障碍和发作性睡病。

 2.2 成分组成 

AS03 佐剂（每剂0.25 mL）是一种无菌、均质、白色至淡黄色的乳液。

表3 产品处方组成

 2.3 竞争情况 

α-生育酚在AS03佐剂中的应用暂未到期，2028年到期。仿制产品上市可能会涉及侵权。

瑞科生物正研制一款重组蛋白SARS-CoV-2 vaccine ReCOV，其采用一款对标AS03基于角鯊烯的新型佐剂BFA03，目前已在CDE备案登记。登记信息如下表4所示。其在注射部位及引流淋巴结中会引发细胞因子的短暂产生，因此其对单核细胞作为主要抗原递呈细胞的促进作用，以及对粒细胞及细胞因子的影响，均有助于增强抗原特异性的适应性免疫应答。2021年11月公司公布ReCOV疫苗在新西兰进行的临床I期试验阶段性数据。数据显示，其总体安全性与耐受性良好，接受1剂ReCOV接种后血清阳转率达100%。成年人组受试者完成2剂ReCOV基础免疫程序接种后14天，可诱导高达1643.2 IU/mL的中和抗体滴度，其水平达到优先水平。2022年1月菲律宾已批准其开展II/III期试验。

表4 BFA03佐剂CDE登记备案情况

 2.4 市场情况 

Prepandrix于2008年5月14日在欧盟获得上市许可，用于针对甲型流感病毒 H5N1亚型的主动免疫。该上市许可最初的有效期为5年。随后在 2013 年又延长了5年，并在2017年被授予无限期有效期。然而该产品自2010 年以来就没有生产过。2020年12月17日，欧盟委员会撤销了 Prepandrix（大流行前流感疫苗（H5N1）（裂解病毒粒子、灭活、佐剂））在欧盟（EU）的上市许可。此次撤回是应上市许可持有人葛兰素史克生物制品公司的要求，该公司通知欧盟委员会，其决定出于商业原因停止该产品的营销。

2.5 应用领域 

1、H1N1大流行性流感疫苗：

①Arepanrix™ H1N1: 2009年10月13日,加拿大卫生部授权销售基于有限人体临床测试的Arepanrix™ H1N1,用于针对 2009 年大流行性 H1N1 流感毒株的主动免疫。Arepanrix™ H1N1是一种双组分疫苗，由H1N1免疫抗原（悬浮液）和AS03佐剂（水包油乳剂）组成。在使用前，立即取出AS03小瓶的全部内容物并添加到抗原小瓶中（混合比例1：1）。

②Pandemrix® H1N1：2009年，欧盟批准了AS03佐剂Pandemrix的上市授权。每剂疫苗包括 3.75 ug大流行性（H1N1）2009 流感毒株抗原和GSK专有的佐剂系统AS03，应分两剂接种，至少间隔3周。该疫苗的适应症是预防2009年H1N1大流行性流感。

2、H5N1甲型流感病毒疫苗：

葛兰素史克的甲型流感（H5N1）病毒单价疫苗Q-Pan H5N1由单价、灭活、裂解的甲型/H5N1流感病毒抗原和GSK的AS03佐剂组成。在临床研究中，与不含佐剂的制剂相比，佐剂制剂刺激了所需的免疫反应，同时使用了少量的抗原。

①Arepanrix®H5N1：葛兰素史克的甲型流感（H5N1）病毒单价疫苗佐剂在加拿大上市的名称，针对甲型流感病毒H5N1亚型的主动免疫，被批准用于6个月及以上暴露于疫苗中所含甲型流感病毒H5N1亚型风险较高的个体。

②Pumarix®：2011年4月3日：欧洲药品管理局（EMA）以商品名Pumarix 批准Q-Pan H5N1疫苗的上市许可。

③Q-Pan H5N1疫苗（STN 125419/0）：2013年11月22日，FDA初步批准 Q-Pan H5N1疫苗（STN 125419/0）用于18岁及以上成人的免疫接种，以预防由疫苗中所含的甲型流感病毒H5N1亚型引起的疾病。2016年9月9日，FDA 批准补充剂（STN 125419/39），将年龄范围扩大到6个月至17岁的人。

3、SARS-CoV-2 vaccine：

CoVLP+AS03：一款植物源性重组SARS-CoV-2 vaccine，由表达为病毒样颗粒（VLPs）的重组刺突（S）糖蛋白及佐剂AS03组成。2022年2月24日，加拿大Medicago和葛兰素史克（GSK）宣布，加拿大卫生部批准了其生产的SARS-CoV-2 vaccine，商品名COVIFENZ。该疫苗是获批的植物源人体疫苗。加拿大已成为一个授权使用基于植物SARS-CoV-2 vaccine的国家。加拿大监管机构表示，允许Medicago公司的两剂SARS-CoV-2 vaccine为18至64岁的成年人接种，但表示65岁及以上人群的相关数据还太少。