原位凝胶（in situ gel）是指以液体状态给药后，在给药部位因外界环境信号（如光、温度、pH值、亲疏水性、离子强度等）触发而发生非化学交联的固相或半固相转变，形成局部药物贮库的一类液体制剂。该转变过程不涉及共价键形成，凝胶网络主要通过物理作用构筑，药物被包封于凝胶骨架之中，后续释放则依赖药物扩散及骨架材料的溶蚀降解。
相较于常规注射剂，原位凝胶在递药性能上展现出显著优势：（1）药物被包裹于稳定的凝胶微环境中，既可局部发挥治疗作用，又能在一定程度上抵御酶解或其他生理因素的干扰，同时实现药物在靶部位的富集；（2）凝胶化是一个动态过程，转化后形成的三维网格结构构成物理屏障，可延缓药物释放速率，因此通过调节基质材料的种类与组成，可灵活调控释药行为；（3）所用基质多为天然或合成的生物相容性及生物黏附性材料，适合病变区域局部给药，并能有效防止药物的滥用与误用；（4）具备长效缓释特性，相比普通注射剂可维持数天至数月的持续释放，显著减少给药频次，提升患者依从性；（5）作为长效制剂，能够平稳维持血药浓度，规避峰谷波动带来的不良反应，且生物利用度优于口服给药；（6）适用给药途径广泛，可覆盖眼部、鼻腔、口服、皮肤、注射及阴道等多种方式，便于根据治疗需求进行个性化设计；（7）制备工艺简便、无需复杂设备，易于产业化放大，且前体溶液在体外具有良好的流动性，便于灌装和运输。
作为一种新兴的缓释递送系统，原位凝胶已在精神疾病、内分泌治疗及药物滥用预防等多个临床领域展现出广阔的应用前景。
按交联作用机制，原位凝胶可分为溶剂交换型、温敏型、离子敏感型和溶致液晶型等；但鉴于不同类型所用基质材料差异显著，本文拟从材料学角度出发，将其归纳为四类：基于聚合物的原位凝胶、基于蔗糖酯的原位凝胶、基于温敏溶液的原位凝胶，以及基于脂质的原位凝胶（溶致液晶）。
（1）基于聚合物的原位凝胶
此类凝胶的本质是利用相分离原理，使聚合物在注射部位沉淀形成药物贮库。其制备方式为：将水溶性较差的聚合物材料溶于生物相容性良好的水溶性有机溶剂中，并与药物混合制成溶液或混悬液。注入体内后，有机溶剂迅速向周围组织扩散，同时组织液渗入体系，聚合物因溶解度骤降而发生相分离和沉淀，转化为半固体或固体贮库，药物随后通过扩散、溶出或聚合物溶蚀等途径缓慢释放。
该体系的关键组分包括聚合物基质和用于溶解的有机溶剂。其相转变动力学较为复杂，直接受有机溶剂性质影响，所用溶剂须兼具高生物相容性与强亲水性；溶剂的种类和性质不仅影响聚合物溶剂化及前体流变行为，还决定溶胶-凝胶转变速率、凝胶性能、药物释放特征及安全性。研究表明，有机溶剂与水混溶性越好，聚合物胶凝越快，所得贮库的药物释放也越快。当前常用的溶剂为N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP），其溶解能力优异（可容纳高达80%聚合物重量），且生物相容性良好、无刺激性、无毒、热稳定性佳。此外，苯甲醇、苯甲酸苄酯和柠檬酸三乙酯也有应用，但胶凝时间较长，且形成的凝胶表面不均匀、孔隙较小。尽管这些溶剂均具一定毒性，但在原位凝胶中的实际用量远低于毒性浓度水平，且因缓释特性对注射部位的刺激较轻。
药物释放速率亦与凝胶内部结构参数密切相关，如聚合物类型、分子量及药物投料比等。目前常用的聚合物材料包括聚乳酸（PLA）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、聚乳酸-己内酯共聚物（PLCL）、聚己内酯（PCL）及聚原酸酯（POE）。PLA在体内可长期维持良好机械性能，PLGA则因乳酸/羟基乙酸比例（LA/GA）可调而兼具两者特性——GA比例越低，材料降解越慢，释放周期越长。POE体内水解以表面溶蚀为主，水解速率受介质酸度影响，加入小分子有机酸可加速其水解，从而提高药物释放速度。实际开发中，PLA、PLGA和PCL因已获FDA批准，其理化性质（无定形结构、降解行为及生物相容性）较为明确，更适合作为药用辅料使用。
（2）基于蔗糖酯的原位凝胶
蔗糖乙酸异丁酸酯（SAIB）是由美国Southern Biosystem公司开发的一种高粘度液态载体材料（HVLCM），为蔗糖与两个乙酸基团和六个异丁酸基团酯化的可生物降解衍生物，分子式C₁₈H₃₀O₁₃，分子量454.423。37℃下其黏度不低于5000厘泊，在常规及生理条件下均不结晶。基于该材料，公司推出了蔗糖乙酸异丁酸酯缓释技术（SABER），本质上即为原位凝胶策略：将SAIB溶于少量有机溶剂，形成与植物油黏度相当的溶液，适合皮下或肌内注射；给药后，有机溶剂逐步扩散、体液渗入，体系黏度急剧上升，在注射部位形成高黏性药物贮库。
SAIB兼具良好的生物相容性与可降解性，体内代谢为蔗糖或酰化蔗糖，易于吸收并清除。与聚酯类材料相比，SAIB成本优势明显，且无菌过滤或γ射线辐照灭菌对其药物释放行为无明显影响。
（3）基于温敏溶液的原位凝胶
温敏型原位凝胶的相转变由温度变化引发，其原理在于：温度升高时，凝胶基质水溶液发生相分离——在低温下，体系中大量氢键阻止基质聚集，维持溶解态；当温度升至临界点，氢键数量减少，疏水作用增强，内部结构塌陷，从而实现溶液向凝胶的转变。
目前应用较广的温敏材料为含聚乙二醇（PEG）的嵌段共聚物，其生物相容性高、毒性低，且工艺简便、易于控释。该类共聚物胶凝过程由熵驱动：温度升高使PEG嵌段水化能力下降，与水分子的氢键作用减弱，疏水性增强，聚合物逐渐从溶液中析出并相互缠结形成凝胶网络。以PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物为例，低温时呈可流动溶液，升温后因疏水作用形成不可流动的交联凝胶，若温度继续升高，网格结构则被破坏，最终生成聚合物沉淀。
温敏型凝胶的相转变温度可通过调节共聚物组成、溶剂性质及比例进行调控，药物贮存于凝胶网格中，以扩散和基质降解方式缓慢释放。但需指出，并非所有嵌段共聚物均具备温敏胶凝能力，只有在分子量、分子量分布、亲疏水嵌段比例及浓度等参数满足特定条件时，方可呈现温敏特性。
（4）基于脂质的原位凝胶（溶致液晶）
基于脂质的原位凝胶即溶致液晶（LLC），由两亲性脂质材料溶于极性溶剂构成。注入皮下后，脂质与体液接触，其极性头部与疏水尾部与水分子相互作用，最终组装为液晶凝胶。其形成过程为：一定浓度的两亲性脂质在水溶液中先自组装成含双连续水区和脂质区的热力学稳定双层结构，随后进一步重排为层状、双连续立方相、六方中间相或胶束立方相等液晶相。层状相流动性好，通针性优良，适合注射；六方相和立方相黏度较高，其特殊通道结构有利于药物缓慢释放。该系统对亲水、疏水及两亲性药物均具良好包载能力，且不易水解，但脂质可被体内脂肪酶降解，含水量较高，释放周期通常为1周至1个月。
溶致液晶的胶凝过程可分为三个阶段：注射后两亲性脂质分子与体液接触，形成有序聚集体；达到临界胶束浓度后，在极性基团静电作用与疏水基团分子间力驱动下，缔合成亲油基向内、亲水基向外的稳定胶束（层状、球状或圆柱形）；随胶束浓度进一步增加，碳氢链从无序分散转为规则排列，最终形成层状、六角或立方液晶结构。
常用溶致液晶材料包括单油酸甘油酯（GMO）和二油酸甘油酯（GDO），其酯键可被内源性脂肪酶降解为油酸和甘油酯，均为安全的内源性物质，生物相容性优异，并兼具良好的生物黏附性、膜渗透性及载药特性。GMO为单甘油酯混合物，主含单油酸甘油酯，兼有不同量二酯和三酯，适用于难溶性或疏水性药物的长效缓释；GDO为二油酸甘油酯混合物（二酯含量≥93.0%，单酯≤2.0%，三酯≤5.0%），更适于脂溶性或两亲性药物的快速或短期控释。
与其他原位凝胶相比，溶致液晶的优势在于：通过调节脂质组成、药物比例、凝胶结构及配方工艺，可实现不同性质药物从数天至数月的精准释放调控；凝胶结构稳定，药物均匀分布，可降低突释风险、释放更加平稳；常温下流动性及通针性良好，可用常规注射器给药，提高患者依从性，甚至可经培训实现患者自行给药；在较宽温度范围内结构和性能稳定，利于储存运输；辅料安全性高，局部刺激小，毒性和免疫原性风险低；制备流程简单，易于产业化，且无需依赖聚合物或复杂化学工艺，环境友好。
然而，溶致液晶研究起步较晚，尚缺乏统一行业标准，辅料的安全性与稳定性数据仍需进步；其释放机制研究亦不充分，如何精准抑制药物突释、解决晶型转变可能带来的递送障碍等问题，仍有待深入探索。
