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已上市3款两性霉素脂质体的对比

发布时间:2021-10-20   点击次数:581次

本期AVT小编为大家系统聊一聊两性霉素B脂质体产品,早在上世纪90年代两性霉素B脂质体就有三款产品上市了,那么它们有什么区别?目前国内外市场情况又如何呢?下面小编大家娓娓道来!


两性霉素B(AmB)是一种大环多烯抗真菌抗生素,是某些致命性全身真菌感染有效的治疗药物,然而其毒性也很大,因此,临床应用时必须从拯救生命的效益和可能发生的不良反应危险性权衡考虑,这在很大程度上限制了该药物的应用。


两性霉素B结构如下:

图片2.png

脂质体可改变AmB的体内分布,从而极大的减轻肾毒性及其他副反应的发生,是相对安全的AmB制剂。现在已上市的AmB脂质体主要有AmBisome、Abelcet、Amphotec。下面小编一一为大家介绍这三款脂质体产品。

1、Ambisome

Ambisome是由美国NeXstar公司研制的上市脂质体制剂,而后被Gilead公司并购。其最先于1990年在欧洲上市,而后于1997年在美上市。上市多年,尚未被成功仿制。规格为50mg冻干品,原有效期3年,上市改进后,模制瓶更新为管制瓶,冻干前体积也调整改善,产品效期延长至4年。作为一款上市的脂质体制剂,两性霉素B脂质体在制剂领域可以说是具有里程碑式意义的。

AmBisome是一种真正的单双层脂质体药物递送系统。脂质体是封闭的球形囊泡,它是通过混合特定比例的两亲性物质(如磷脂和胆固醇)形成的,当它们在水溶液中水合时,它们会排列成多个同心双层膜,然后通过使用均质器对多层囊泡进行微乳化形成单双层脂质体。

AmBisome由这些单层双层脂质体组成,两性霉素B嵌入膜内。 由于所用两性物质的性质和数量,以及两性霉素B分子中的亲脂性部分,构成了AmBisome脂质体整体结构的组成部分。脂质体的示意图描述如下:

图片1.png

Ambisome利用负电荷磷脂DSPG与两性霉素B结构中带正电荷的海藻糖胺相结合将药物稳定包载,因此API两性霉素B存在于磷脂双分子膜上。处方中的胆固醇与药物分子产生疏水作用。具体处方为HSPC:CHOL:DSPG:AmB = 2:1:0.8:0.4(摩尔比),产品粒径在100nm左右。两性霉素B脂质体涉及的脂质体磷脂等辅料艾伟拓皆能做到现货出售。

Ambisome处方组成如下:

两性霉素B脂质体注射液(Ambisome,RLD,1990,冻干粉针)

组分

两性霉素B

HSPC

CHO HP

DSPG

α-生育酚

六水合琥珀酸钠

蔗糖

复溶水

用量/瓶

50mg

213mg

52mg

84mg

0.64mg

27mg

900mg

12ml

制备工艺简略如下:

(1) 将两性霉素B、HSPC、CHO HP、DSPG和生育酚用适当有机溶剂溶解,55℃水浴旋蒸抽真空制膜,减压除去有机溶剂,备用

(2) 蔗糖、六水合琥珀酸钠用注射用水溶解,溶液调节PH至5~6,备用

(3) 将(2)加入(1)中,水化、分散,所得溶液过均质机、微射流仪或者采用挤出器制备脂质体,控制粒度小于100nm。

(4) 无菌过滤,分装,冷冻干燥,即得两性霉素B脂质体AmBisome。

2、Abelcet

Abelcet实际为AmB的磷脂复合物混悬注射液,无菌、无热原,黄色,外观不透明,pH值为5-7。含AmB100mg/20ml/瓶。Elan产品,1995年在欧美上市。该复合物电镜显示为带状结构。Abelcet由两性霉素B与两种磷脂以1:1的药脂摩尔比复合而成。两种磷脂DMPC和DMPG的摩尔比为7:3,每支20ml,每ml含5.0mg两性霉素B,3.4mg DMPC,1.5mg DMPG,9.0mg氯化钠。

两性霉素B脂质体注射液(Abelcet,RLD,1995,混悬液)

组分

两性霉素B

DMPC

DMPG

氯化钠

用量/ml

5.0mg

3.4mg

1.5mg

9.0mg

3、Amphotec  (安浮特克)

Amphotec属于Alza(现Three river),注射用冻干粉,规格按AmB计有50mg、100mg两种。于1994年和1996年分别在欧洲和美国上市。该产品实际为AmB与硫酸胆固醇1:1的复合物(摩尔比),复溶后,电镜显示为盘片状结构。

两性霉素B脂质体注射液(Amphotec,非RLD,1994,冻干粉) 

组分

两性霉素B

胆固醇硫酸钠

氨基丁三醇

依地酸二钠二水合物

乳糖一水合物

复溶水

50mg/瓶

50mg

26.4mg

5.64mg

0.372mg

950mg

10ml

100mg/瓶

100mg

52.8mg

11.28mg

0.744mg

1900mg

20ml

国内外市场情况

国外上市产品以Ambisome为主,Abelcet无销售数据更新,而Amphotec现已撤市。Ambisome销售厂家共有三家-GILEAD SCIENCES INC(吉利德) 、Stellas Pharma(安斯泰来)和Sumitomo Dainippon Pharma(日本住友),2020年销售额分别为285.1千万元,76.9千万元和23.3千万元。

国内未有进口产品上市,国内亦未有相关仿制药上市。国内仿制和新药临床申请统计如下:

国内BE情况:

No.

产品名

申请人

临床进度

参比制剂厂家

1

注射用两性霉素B脂质体

石药集团中诺

已完成

Gilead,AmBisome

2

北京泰德制药

BE未招募

3

注射用两性霉素B磷脂酰甘油复合物脂质体

北京泰德制药

BE未招募

Exelead,Abelcet

国内上市申请情况:

产品名

申请号

申请人

承办日期

类型

状态

注射用两性霉素B脂质体

JXHS2000152

吉利德(上海)医药科技有限公司

2020/10/10

5.1(2016版化药)

在审评审批中

JYHS2000015

中国台湾微脂体股份有限公司

2020/8/27

5.2(2016版化药)

在审评审批中

CYHS2101018

石药集团中诺药业(石家庄)有限公司

2021/3/12

3(2016版化药)

在审评审批中

国内新药临床情况:

No.

产品名

申请人

临床进度

适应症

1

注射用两性霉素B脂质体(胆固醇硫酸酯复合物)

石药集团欧意

I

深部真菌感染

2

注射用两性霉素B磷脂酰甘油复合物脂质体

北京泰德制药

I

真菌感染症;利士曼病

3

南京思科/ 康海

III

成人急性淋巴细胞白血病

4

I

晚期肿瘤

讲到这里,相信大家已经对两性霉素B脂质体有了大概的了解,可以看出Ambisome市场占有率最高,全球仿制厂家也相对较少,且国内没有该产品上市,其市场潜力巨大,而两性霉素B脂质体涉及的脂质体磷脂等辅料艾伟拓皆能做到现货出售。


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