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药用胆固醇CHO-HP的来源、特性与应用

发布时间:2021-08-10   点击次数:86次

本篇文章AVT小编将为您讲解药用胆固醇CHO-HP的来源、特性与应用

胆固醇的来源


药用胆固醇CHO-HP每年需求量很大,但是,因为是多手性物质,合成困难,目前还是采取动物组织提取及羊毛脂提取两种方式获得。


动物组织提取


动物组织提取法是以新鲜动物内脏、骨髓及脑为原料,工艺为bing酮提取→yi醇精制→硫酸水解→低温结晶→活性炭脱色→多次结晶。工艺简单可行,是目前国内胆固醇的主要生产工艺,然而易受到原料供应的限制,且有使产品残留致病基因的可能。


羊毛脂提取


羊毛油脂是羊毛工业的副产品,羊毛油脂中胆固醇含量较高,约10~15%,且成品低廉来源丰富,稳 定性及安全性高,国外大部分胆固醇都是以羊毛脂为原料。但羊毛脂中的胆固醇多与羊毛脂酸结合以酯的形式存在,而且胆固醇类似物很多,所以要得到纯品,对技术要求很高。通过皂化工艺使胆固醇游离出来,皂化得到的胆固醇还含有大量的脱氢胆固醇、二氢胆固醇等类似物,因分子结构相似,性质相近,给分离带来困难,成为工艺难点和关键点。但是,随着对药品安全性的重视,羊毛脂来源的胆固醇必定会逐渐取代动物内脏来源的胆固醇。


胆固醇有哪些特性?


CHO-HP是在cGMP条件下生产的高纯度注射级药用辅料,DMF号:024780,进口注册申请号:JXFL1100010。是国内唯yi的胆固醇注射级辅料。与国内惯用的动物组织提取法生产胆固醇不同,CHO HP是以羊毛油脂为原料,采用半合成方法制得,纯度高(>99%),且不会有动物组织的病毒污染问题,在国际上多个上市脂质体产品中长期应用。


CHO-HP为白色粉末状固体,室温下稳定性较好,但对光敏感,因此应该避光、封闭保存,保存得当,有效期可达5年。在中易溶(1g/4.5ml),在yi醚中溶解(1g/2.8ml),在bing酮、乙酸乙酯或石油醚中略溶,在乙醇中微溶,在水中不溶(0.2mg/100ml)。

胆固醇在药剂学中的应用


首先,胆固醇是维生素D等合成的起始物质,因此可以作为原料使用。

其次,胆固醇可以作为药用辅料使用,用作乳化剂或者脂质体膜成分,给药途径包括外用、口服、或者注射。中国药典、欧洲药典、美国药典、日本药典等均收载了多种级别和来源的胆固醇。

来源一、需标明具体来源,如牛脑、脊髓、羊毛脂或者鸡蛋

含量:胆固醇不低于95.0%

CHOLESTEROL,P1873-1874,European pharmacopoeia 8.0


来源二、系动物提取、精制而得

含量:胆固醇不少于于95.0%

类别:药用辅料,乳化剂和软膏基质等

胆固醇,P540,中国药典2015年版四部

来源三、羊毛脂

含量:胆固醇99.0-101.0%

CHOLESTEROL FOR PARENTERAL USE,P1874-1876,European pharmacopoeia 8.0


注射用胆固醇是脂质体药物制剂过程中的重要辅料。磷脂是构成双分子层的物质基础,理论上,只要有磷脂的存在,就能形成脂质体。然而,我们知道,磷脂长长的酰基链具有非常强的流动性,就像海浪中的水草,时刻处于摇摆状态。虽然这种流动性赋予了脂质体良好的柔韧性和变形性,但同时,也使得膜的通透性非常高。这就意味着,脂质体内外的物质交换变得非常容易。而当脂质体用以包载药物时,这种过高的通透性将使得药物轻易从内水相中“逃逸",载药量下降。在磷脂中添加少量的胆固醇调节膜的流动性,是人们从大自然中学来的一项技能。生物膜中存在大量的胆固醇,除了承担一定的生理功能,更重要的就是参与生物膜的结构功能。如果将构成双分子层的整齐排列的磷脂分子形容成栅栏,胆固醇就像捆绑栅栏的绳索,让磷脂分子间的结合更加紧密和牢固,让脂质体更加稳定。事实证明,在制备脂质体时添加30-50%的胆固醇,可以提高脂质体的载药量和稳定性。


部分脂质体药物中胆固醇的用量


胆固醇在脂质体中的应用


胆固醇可调节磷脂双分子层膜的流动性,使膜通透性降低,减少药物渗漏。同时可使脂膜维持一定柔韧性,增强脂质体囊泡抗击外部条件变化的能力。并对磷脂的氧化有一定保护作用,制备普通载药脂质体,胆固醇是必须的添加物,用量一般为CHO:PC=0.3~1(摩尔比)。因PC和药物的不同,存在胆固醇的zui佳用量。在一定范围内,脂质体的粒径、氧化稳定性、物理稳定性与胆固醇添加量成正相关,超出范围时,超过膜负荷,会造成部分脂质体破裂。另外,胆固醇的添加会对膜相变温度有一定影响,临界值以内使相变温度降低,临界值以上,使相变温度升高。


温敏脂质体有特殊的动力学特征,为了降低相变温度时的稳定性,迅速释放药物,可不添加胆固醇。


制备脂质体应选用何种胆固醇?


胆固醇可提高脂质体的稳定性,是制备脂质体不可或缺的物质。


脂质体多用于注射给药,所使用胆固醇必须为药用注射级辅料。目前国内市售的胆固醇厂家很多,每公斤价格从数百元至上万元不等,仔细对比就可以发现,价格较低的胆固醇大多数为化工级或食品级,不能合法用于供上市脂质体。


目前,我国已有批准文号的胆固醇均为原料药,还没有药用辅料级别的胆固醇。2011年由艾伟拓代理注册了注射级高纯度胆固醇,受理号:JXFL1100010,注册类别为药用辅料,估计一年后可获批准。此胆固醇为日本进口,纯度高达99%,欧美上市的脂质体中有50%均应用了该产品。不同于大多数从动物内脏中提取胆固醇的工艺,我司供应的胆固醇采用的原料为羊毛脂,因此产品杂质相对较少,是脂质体研发和生产的zui佳选择。


艾伟拓给小伙伴们供应的胆固醇产品为高纯胆固醇,适合应用于脂肪乳及脂质体的方。相较于作为脂肪乳的乳化剂,胆固醇在脂质体领域获得了更加广的应用。作为膜材,其已广应用于上市产品方,并在多个临床阶段的脂质体项目中得以应用,如顺铂脂质体Lipoplatino 形成脂质体结构时,胆固醇嵌插在磷脂双分子层上,因此可调节膜的流动性,作用随温度的不同而改变。在相变温度以上,它能使磷脂的脂肪酸链运动性减弱,从而降低磷脂分子的流动性;而在相变温度以下时,则可通过阻止磷脂脂肪酸链的相互作用,缓解低温引起的磷脂分子流动性剧烈下降。


以dai表产品为例,胆固醇在方及工艺中的用法如下:


1、两性霉素B脂质体注射液(Amb i some,1990)


适应症:严重的深度zhen菌感ran。


胆固醇用法:与磷脂和药物一起溶于有机溶剂,旋蒸、抽真空制膜。


2、多柔比星脂质体注射液(Doxil, 1995)


适应症:晚期卵巢ai、多发性骨髓ai以及HIV并发的卡波西肉瘤。


胆固醇用法:注入法,与磷脂一起溶于有机溶剂,快速搅拌条件下缓慢匀速注入适当浓度的硫酸铵溶液。


3、布比卡因脂质体注射液(Exparel, 2011)


适应症:术后局部镇痛,上肢手术局部麻醉。


胆固醇用法:与磷脂--起溶于有机溶剂,快速剪切条件下与含有布比卡因的水溶液混合、乳化形成初乳。



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